Antibiotiká a rezistencia

Antibiotiká tvoria rôznorodú skupinu chemických látok, ktoré v organizme zabraňujú rastu a množeniu mikroorganizmov.

Na označenie liečiv namierených proti iným skupinám patogénov sa preto exaktnejšie používajú špecifické pojmy:

• antivirotiká – pôsobia proti vírusom
• antimykotiká – pôsobia proti mikroskopickým hubám a kvasinkám
• antiparazitiká – pôsobia proti živočíšnym parazitom (napríklad prvokom alebo červom)

Samotné antibakteriálne látky pôsobia buď bakteriostaticky (zastavujú ich rast), alebo majú priamy baktericídny účinok (bunky usmrcujú). Pôvodne ide o látky, ktoré v prírode prirodzene produkujú huby alebo samotné baktérie ako zbraň v konkurenčnom boji. Dnes sa k nim však radia aj polosyntetické deriváty a plne syntetické antimikrobiálne látky (chemoterapeutiká).

Prvé antibiotikum objavil škótsky lekár a vedec ALEXANDER FLEMING v roku 1928. Pri pestovaní baktérií mu nechtiac do zle zatvorenej Petriho misky napadali spóry mikroskopickej huby. Na ďalší deň zistil, že huba vo svojom okolí vytvorila zónu, v ktorej boli všetky baktérie mŕtve. Túto účinnú látku nazval penicilín. Izoloval ju z huby Penicillium notatum.

Neskôr sa pre masovú výrobu (najmä počas druhej svetovej vojny) začal využívať produktívnejší, úzko príbuzný druh Penicillium chrysogenum. Cieleným šľachtením sa podarilo zvýšiť produkciu tohto dôležitého liečiva až 6000-násobne. O reálne využitie penicilínu v medicíne sa zaslúžili vedci HOWARD WALTER FLOREY a ERNST BORIS CHAIN, ktorí spoločne s Flemingom získali v roku 1945 Nobelovu cenu.

Mechanizmy účinku antibiotík link

Základnou požiadavkou každej antibiotickej liečby je vysoká selektivita. Liek musí pôsobiť na patogénneho mikróba, no s minimálnou toxicitou pre bunky hostiteľa (človeka). Túto selektivitu antibiotiká dosahujú tým, že napádajú bunkové štruktúry a procesy, ktoré sú špecifické výlučne pre prokaryotické bunky. Podľa toho, na aký cieľ v bunke útočia, ich rozdeľujeme do štyroch hlavných skupín:

Inhibícia syntézy bunkovej steny link

Kým ľudské bunky chráni len plazmatická membrána, baktérie majú na povrchu pevnú bunkovú stenu tvorenú peptidoglykánom. Ak liečivo zablokuje tvorbu tohto obalu, stena zoslabne a baktéria v dôsledku neobmedzeného nasávania vody z okolia praskne a hynie.

Inhibícia syntézy bielkovín (proteosyntézy) link

Baktérie si nevyhnutné bielkoviny tvoria na ribozómoch, ktoré sú štruktúrne odlišné a menšie (majú konštantu 70S) než ľudské ribozómy. Antibiotiká z tejto skupiny sa špecificky naviažu na bakteriálne ribozómy a zablokujú proces predlžovania peptidového reťazca (elongáciu).

Narušenie funkcie cytoplazmatickej membrány link

Niektoré látky dokážu priamo narušiť integritu membrány baktérií alebo húb. Dôležité endogénne látky z bunky uniknú do vonkajšieho prostredia, čo vedie k okamžitému zániku mikroorganizmu.

Inhibícia syntézy nukleových kyselín link

Tieto látky zasahujú priamo do genetického aparátu. Blokujú enzýmy potrebné na tvorbu a replikáciu bakteriálnej DNA (napríklad DNA-gyrázu), prepis do mRNA, alebo blokujú tvorbu nevyhnutnej kyseliny listovej.

Antimikrobiálna rezistencia link

Antimikrobiálna rezistencia predstavuje vážny globálny medicínsky problém. Je to schopnosť mikroorganizmov prežiť a rozmnožovať sa aj napriek pôsobeniu látok, ktoré by ich za normálnych okolností zničili. Z evolučného hľadiska ide o ukážkový prípad prirodzeného výberu v priamom prenose.

Z lekárskeho hľadiska rozlišujeme primárnu rezistenciu (prirodzená, geneticky podmienená necitlivosť baktérie na liek) a sekundárnu rezistenciu, ktorá vzniká ako následok podávania liečiv a selekcie odolných kmeňov.

Ako baktérie získavajú odolnosť link

Zmeny v genóme (mutácie) vznikajú neustále a prejavujú sa o to skôr, čím má organizmus kratší reprodukčný cyklus (u baktérií len niekoľko minút). Genóm baktérií sa však neskladá len z hlavného chromozómu, ale aj z malých kruhových molekúl DNA – plazmidov, ktoré nesú doplnkové gény. Baktérie si tieto plazmidy s génmi pre rezistenciu dokážu medzi sebou odovzdávať procesom zvaným horizontálny prenos génov:

• konjugácia – cielený prenos plazmidov medzi bunkami pomocou cytoplazmatických výbežkov (sex pilusov)
• transdukcia – prenos génov pomocou vírusov infikujúcich baktérie (bakteriofágov)
• transformácia – prijatie voľnej DNA z rozpadnutých buniek priamo z prostredia

Ochranné mechanizmy baktérií link

Na bunkovej úrovni využívajú baktérie proti antibiotikám niekoľko stratégií:

• enzymatická inaktivácia – produkcia enzýmov, ktoré liečivo priamo rozložia (napríklad beta-laktamázy degradujúce penicilín)
• efluxné pumpy – špecifické transportné bielkoviny v membráne, ktoré aktívne vyhadzujú molekuly antibiotika von z bunky
• zmena cieľovej štruktúry – baktéria zmutuje svoj vlastný receptor alebo enzým tak, že sa naň liek nedokáže naviazať
• obmedzená penetrácia – zníženie priepustnosti bunkovej steny pre danú látku
• metabolické zmeny (bypass) – vytvorenie alternatívnej chemickej dráhy, čím bunka znefunkční krok zablokovaný antibiotikom

Pre klinickú prax je závažným problémom skrížená rezistencia, kedy imunita baktérie voči jednému lieku automaticky znamená aj rezistenciu voči iným antibiotikám s podobnou chemickou štruktúrou. Značnou komplikáciou je aj tvorba biofilmov, kedy mikroorganizmy vylúčia hrubý polysacharidový sliz, ktorý ich chráni pred konvenčnými liečivami.

Klinicky významné rezistentné patogény link

Medzi známe a nebezpečné baktérie patrí zlatý stafylokok (Staphylococcus aureus), najmä jeho superkmeň známy pod skratkou MRSA. Za bežných okolností ide o neškodného komenzála žijúceho na ľudskej pokožke, no u oslabených pacientov spôsobuje vážne otravy krvi či zápaly pľúc.

Ďalším mimoriadne odolným druhom je gramnegatívna baktéria Pseudomonas aeruginosa. Podobne ako stafylokoky, aj táto baktéria sa často vyskytuje v nemocniciach. Tieto infekcie označujeme ako nemocničné (nozokomiálne nákazy). Vznikajú práve preto, lebo v nemocničnom prostredí sa podáva obrovské množstvo antibiotík, čo funguje ako selekčný faktor – prežijú a pomnožia sa len tie najodolnejšie mutanty.

Prehľad antibiotík a mechanizmov rezistencie link