Regulácia bunkového cyklu

Pre správne fungovanie organizmu a udržanie jeho vnútornej rovnováhy musí byť delenie buniek prísne kontrolované. Bunkový cyklus neprebieha automaticky, ale je riadený komplexným kontrolným systémom. Reguláciu zabezpečujú špecifické signálne molekuly (predovšetkým bielkoviny), ktoré rozdeľujeme na základe ich pôvodu do dvoch skupín:

• exogénne regulátory – sú mimobunkového pôvodu. Zabezpečujú reakciu bunky na vonkajšie podmienky, ktoré predstavujú prvotný signál pre spustenie vnútrobunkových biochemických dráh. Patria sem rastové faktory, hormóny a rôzne signálne látky vylučované do tkanivového moku inými bunkami.
• endogénne regulátory – sú vnútrobunkového pôvodu. Produkujú si ich vlastné bunky podľa aktuálneho fyziologického stavu bunkového cyklu. Ide o regulačné bielkoviny kódované protoonkogénmi a tumor-supresorovými génmi.

Endogénna regulácia a kontrolné uzly link

Základným princípom riadenia bunkového cyklu je kontrola integrity genetickej informácie na konci každej fázy. Na týchto kritických miestach sa nachádzajú kontrolné uzly (angl. checkpoints). Vnútrobunkové signály v nich vyhodnocujú, či môžu prebehnúť ďalšie životne dôležité udalosti. Ak bunka nie je pripravená (napríklad pre poškodenú DNA), cyklus sa zastaví, čím sa predchádza vzniku defektných dcérskych buniek.

Rozlišujeme štyri kľúčové kontrolné uzly:

• G1/S prechod (hlavný kontrolný uzol) – rozhoduje sa tu o ďalšom osude bunky na základe podmienok prostredia. Prísne sa kontroluje stav DNA pred jej replikáciou. Ak bunka nedostane signál na pokračovanie, prechádza do pokojovej G0-fázy.
• S/G2 prechod – kontroluje sa, či replikácia DNA prebehla úplne a bez chýb. Prípadné poškodenia sa na tomto mieste musia opraviť.
• G2/M prechod – kontroluje sa celková pripravenosť na delenie. Ak sú splnené podmienky a bunka má dostatok enzýmov, prejde do samotnej M-fázy.
• mitotický kontrolný uzol – nachádza sa v metafáze a prísne kontroluje, či sú všetky chromozómy správne pripojené na vlákna deliaceho vretienka.

Regulačné gény a ich produkty link

Kľúčovými faktormi, ktoré posúvajú alebo zastavujú bunkový cyklus v uzloch, sú bielkoviny kódované dvoma antagonistickými skupinami génov. Ich mutácia vedie k deregulácii cyklu, nekontrolovateľnému deleniu buniek a rozvoju nádorových ochorení (karcinogenéze).

• protoonkogény – stimulujú bunkový cyklus a posúvajú ho do ďalšej fázy, pričom zároveň inhibujú bunkovú diferenciáciu. Patria sem cyklíny a cyklín-závislé kinázy (CDK, angl. cyclin-dependent kinases)
• tumor-supresorové gény – pôsobia presne opačne. Inhibujú bunkové delenie a podporujú diferenciáciu. Ich produkty slúžia ako brzdy bunkového cyklu. Typickými zástupcami sú produkty génov p53 a rb1

Samotný mechanizmus regulácie funguje na báze fosforylácie. Kináza je enzým, ktorý katalyzuje fosforyláciu inej cieľovej bielkoviny (substrátu), čím zmení jej priestorovú štruktúru a vlastnosti. Tieto CDK enzýmy však nedokážu fosforylovať substrát samostatne – potrebujú na to väzbu s proteínom cyklínom. Pre každú fázu bunkového cyklu sú v bunke prítomné iné cyklíny, ktoré po splnení svojej úlohy degradujú, aby cyklus plynule pokračoval. Naopak, produkty tumor-supresorových génov sa dokážu na tento komplex naviazať, zablokovať ho a zastaviť cyklus na čas potrebný pre opravu DNA.

Apoptóza link

Ak reparačný aparát bunky zistí v kontrolnom uzle nevratné poškodenie DNA, ktoré nedokáže opraviť, spustí sa kaskáda biochemických reakcií vedúca k apoptóze – programovanej bunkovej smrti. Ide o normálny fyziologický proces, ktorý prebieha prísne kontrolovane a bez vyvolania zápalovej reakcie v okolitom tkanive. Významnú regulačnú úlohu pri nej zohrávajú mitochondrie a endoplazmatické retikulum. Morfologickým znakom apoptotickej bunky je tvorba početných pľuzgierikov na jej povrchu a postupný rozpad na menšie apoptotické telieska.

Apoptóza má v organizme kľúčový význam pri udržiavaní homeostázy a vývine:

• zabraňuje malígnej transformácii poškodenej bunky na rakovinovú
• imunitný systém ňou eliminuje bunky napadnuté vírusmi, aby sa zabránilo ich šíreniu
• uplatňuje sa pri embryogenéze a nidácii (uhniezdení) vajíčka
• u rastlín je priamou príčinou jesenného opadu listov a dozretých plodov (odumieranie buniek v oddeľovacej vrstve)

Totipotencia a diferenciácia link

Každá nová bunka organizmu vzniká delením už existujúcej bunky. Ak by sme toto delenie sledovali retrospektívne, dostali by sme sa až k úplne prvej bunke – zygote (oplodnenému vajíčku). Všetky somatické bunky organizmu nesú kompletnú a identickú genetickú informáciu s touto zygotou. Zygota a prvé embryonálne bunky sú totipotentné. Totipotencia je maximálny diferenciačný potenciál, teda schopnosť jedinej bunky dať vzniknúť kompletnému mnohobunkovému organizmu (u rastlín sa táto vlastnosť trvalo zachováva v bunkách delivých meristémov).

Hoci sú všetky dcérske bunky geneticky zhodné, počas vývinu organizmu dochádza k zmene ich tvaru, štruktúry a vlastností. Tento proces kvalitatívnych zmien nazývame diferenciácia. Bunky sa postupne morfologicky a funkčne špecializujú na tvorbu konkrétnych tkanív a pletív. Príčinou tohto javu je selektívna génová expresia – bunka aktívne prepisuje len tú časť genetickej informácie, ktorú reálne potrebuje pre svoju funkciu, zatiaľ čo ostatné gény zostávajú neaktívne.

Zmeny diferenciačného potenciálu link

Postupným delením a diferenciáciou bunky strácajú svoju pôvodnú totipotenciu, pretože preberajú špecifické funkcie rodičovskej bunkovej línie. Bunky môžeme podľa ich potenciálu rozdeliť nasledovne:

• pluripotentné a multipotentné bunky (napríklad kmeňové bunky) – nedokážu vytvoriť celý organizmus, ale stále z nich môže vzniknúť široký repertoár rôznych bunkových typov. V živočíšnych tkanivách slúžia ako zásobáreň pre obnovu poškodených štruktúr.
• unipotentné bunky – sú najviac špecializované a dokážu sa deliť len na bunkový typ, akým sú ony samé.

Proces bunkovej diferenciácie je u živočíchov vo všeobecnosti prísne nevratný. Špecializované živočíšne bunky nie je možné spätne dediferencovať a vytvoriť z nich nový organizmus. U rastlín je tento proces za určitých okolností vratný. Diferencovaná rastlinná bunka môže prejsť dediferenciáciou (vrátiť sa do delivého stavu). Tento jav sa využíva v rastlinných biotechnológiách pri tvorbe kalusových kultúr za účelom klonovania rastlín či produkcie sekundárnych metabolitov.

Faktory ovplyvňujúce diferenciáciu link

Proces diferenciácie nie je náhodný, ale je usmerňovaný mnohými vnútornými a vonkajšími faktormi:

• vzájomný vplyv jadra a cytoplazmy
• fyzikálne a chemické faktory vonkajšieho prostredia
• embryonálna indukcia – vzájomný vplyv a komunikácia buniek v ranom zárodku
• kontaktná inhibícia – vzájomný fyzický dotyk buniek zamedzuje ich ďalší rast a delenie
• pôsobenie špecifických signálnych molekúl a hormónov